◆ アルツハイマー病治療薬(Jmol版) ◆
治療薬例アルツハイマー病関連PDBデータ例参考情報トピック
アセチルコリンエステラーゼのSITE比較アルツハイマー病治療薬/アリセプト(Chime版)
※2014/06/06,本ページの不具合を修正しました(デザイン変更)。


アルツハイマー病治療薬(開発中・治験中のものも含む)ほか
初期表示はドネペジル(塩酸ドネペジルが商品名アリセプト)

バックボーン 二次構造
空間充填 球棒 球10% 球30% 球60% スティック(太) 針金 消去
 
背景・黒 灰 白 
●アルツハイマー病治療薬の例(旧前薬,開発中・治験中のものも含む)
  ※初期表示はドネペジル(塩酸ドネペジルが商品名アリセプト)

アポモルフィン(apomorphine〔パーキンソン病治療薬としては利用〕)
ガランタミン(galantamine〔日本では2011年承認〕)
ドネペジル(donepezil,塩酸ドネペジルが商品名Aricept)
トラミプロセート(tramiprosate〔治験中で和名は未確定〕,商品名Alzhemed)
ヒューペルジンA(フペルジンA,huperzine A)
フプリンX(huprine X)
R -フルルビプロフェン(R -flurbiprofen〔治験中〕,商品名Flurizan)
ブレクスピプラゾール(brexpiprazole) [ブレクスピプラゾール - KEGG DRUG
ポネシモド(ponesimod) [ポネシモド - KEGG DRUG
メマンチン(memantine〔日本では2011年承認〕,塩酸メマンチンが治療薬)
リバスチグミン(rivastigmine〔日本では2011年承認〕)
DDL-920(候補化合物)
EPPS(HEPPS) → Jmolトピック
L-685458(γ-セクレターゼ阻害剤〔候補化合物〕)
LY450139(γ-セクレターゼ阻害剤〔候補化合物〕)
PF-06840003(インドールアミン-2,3-ジオキシゲナーゼ1〈IDO1〉阻害剤〔候補化合物〕)

T-817MA(神経細胞死抑制作用〔治験中〕)
TRx0237(商品名 LMTX;タウタンパク質凝集阻害剤〔治験中〕)

●アルツハイマー発症抑制に関与すると考えられている分子例
ソマトスタチン(somatostatin)
薬理色素NK-4(キノリン骨格3核シアニン系色素;2つのI-1は略) ※記事

●アルツハイマー発症に関与すると考えられている分子例
L-ホモシステイン酸(L-homocysteic acid)

  
ドネペジル(donepezil)および同分子結合ヒトアセチルコリンエステラーゼ例
6o4wのChain AとそのPDBsumデータ


アルツハイマー病関連PDBデータ例
初期表示はアルツハイマー病のアミロイドβ線維2mxuのModel 1

バックボーン 二次構造
全選択 タンパク質選択 リガンド選択
(*印のみ) HB選択($印のみ)
Chain A選択 B C D
空間充填 球棒 球10% 球30% 球60% スティック(太) 針金 消去
アミノ色 Chain色 CPK色 ‖ Jmol色 Rasmol色 ‖ 濃赤 濃青  濃ピンク 
糖鎖別着色(#印のみ)Galα-Glcβ-GlcManFucXylSiaGalNAcGlcNAcGlcA
酸性・中性・塩基性区別 極性・非極性区別 疎水性インデックス順 I/O値順(特性基 R) 等電点順 コンホメーション選択性(αヘリックスβストランド
水素結合表示S-S結合表示   
背景・黒 灰 白 
●アルツハイマー病関連PDBデータ例(アミロイドβタンパク質,タウタンパク質など)
2begのModel 1〔アルツハイマー病のアミロイドβ線維;残基番号17-42〕 同Chain A
2lmnのModel 1〔アルツハイマー病のアミロイドβ線維〕 → Jmolトピック
2lmpのModel 1〔アルツハイマー病のアミロイドβ線維〕 → Jmolトピック
2m4jのModel 1〔アルツハイマー病のアミロイドβ線維〕 → Jmolトピック
2m5nのModel 1〔トランスサイレチン;クロスβ構造アミロイド〕
2mxuのModel 1〔42残基のアミロイドβ線維;残基番号11-42〕 → Jmolトピック
2naoのModel 1〔アルツハイマー病に関連する42残基のアミロイドβ線維;残基番号1-42〕
5kk3のModel 1〔42残基のアミロイドβ線維;残基番号11-42〕
6shs〔アルツハイマー病患者の脳から得られたアミロイドβ線維前駆体タンパク質〕 → Jmolトピック
8kf1〔アミロイドイメージング剤18F-AV-45が結合したアミロイドβ線維;残基番号9-42〕 同PDBsumデータ8kf1_VW6$ [医療用医薬品 : アミヴィッド - KEGG
8j47〔42残基のアミロイドβ線維E22G変異体;残基番号12-40〕 残基番号22空間充填/α炭素ラベル表示(E22G)

1dmt〔βアミロイド分解酵素ネプリライシン〕
1e66#&〔ゴマフシビレエイのアセチルコリンエステラーゼ;フプリンXが結合〕 HUX(フプリンX)選択 同PDBsumデータ1e66_HUX$
6o4wのChain A〔ドネペジルが結合したヒトのアセチルコリンエステラーゼ〕 同PDBsumデータ6o4w_E20$ → Chemico-Biological Interactions誌論文(2019/08/25)
1eve〔アセチルコリンエステラーゼに結合した塩酸ドネペジル〕 同SITE部分
1fkn〔阻害剤OM99-2が結合したβ-セクレターゼ〕
1gqr〔リバスチグミンの脱離基を含むアセチルコリンエステラーゼ〕 同PDBsumデータ1gqr_SAF$
1m4hのChain A・C〔阻害剤OM00-3(Chain C)が結合したβ-セクレターゼ〕
1owtのModel 1〔アミロイド前駆体タンパク質〕
1r1h〔βアミロイド分解酵素ネプリライシン〕 同PDBsumデータ1r1h_BIR$
1vot&〔ゴマフシビレエイのアセチルコリンエステラーゼ;フプリンXが結合〕 同PDBsumデータ1vot_HUP$
1w6r#&〔ゴマフシビレエイのアセチルコリンエステラーゼ;ガランタミンが結合〕 GNT(ガランタミン)選択 同PDBsumデータ1w6r_GNT$
2nntのModel 1〔ハンチントン病のアミロイド原線維〕
2yoqのChain A〔FAM3B;Nature Communications記事中の“FAM3 superfamily member ILEI”に関係する参考データとして〕
2zhrのChain A・C*〔阻害剤OM99-2が結合したβ-セクレターゼ BACE1(pH 5.0)〕
2zht*〔β-セクレターゼ(pH 4.5)〕
4fl5のChain A・P〔14-3-3σタンパク質とタウタンパク質;P鎖がタウ(synthetic construct)〕 Chain P選択 [Tau protein - Wikipedia14-3-3 protein - Wikipedia
4twdのChain A-E〔黒脚病菌のリガンド開口型イオンチャネル;メマンチンが結合〕
4twfのChain A-E〔同上;ブロモメマンチンが結合〕
5o3l〔アルツハイマー病患者の脳に蓄積するタウタンパク質フィラメント;Paired helical filament〕 | 5o3o〔同;Pronase-treated paired helical filament〕 | 5o3t同;Straight filament〕 → Jmolトピック
9ero《Chain A-J,305-379》〔空胞タウオパチー;Vacuolar tauopathy〕 | ※参考(AlphaFold3構造;model_0):9ero_FA3_model0《Chain A・B,1-441》 アミノ酸残基305-379α炭素ラベル表示
8ons〔前頭側頭葉変性症(FTLD)患者からのTAF15アミロイドフィラメント〕
9for〔“C型FTLD-TDPにおけるANXA11とTDP-43”…東京都精神医学総合研究所プレスリリースより〕
●治療薬候補例
6co3(阻害剤BAY 1000493が結合したTASKチャネル) Chain Q(アミロイドβ)選択 同PDBsumデータ6co3_ALA~ASP(ALA-GLU-PHE-ARG-HIS-ASP)$ → Jmolトピック
6pz1のChain A〔PF-06840003が結合したインドールアミン-2,3-ジオキシゲナーゼ1〈IDO1〉〕 AOJ(PF-06840003)選択 同PDBsumデータ6pz1_AOJ[502(A)]$
8cc6のChain A(可逆的阻害剤PZ-1922が結合した5-HT3A受容体) 同PDBsumデータ8cc6_U9L[502(A)]$ → Jmolトピック
AlphaFold3構造ドナネマブ(Donanemab)(実験構造でなくDonanemabのFASTA形式アミノ酸配列〈Chain A・B;Donanemab - KEGG DRUGの重鎖・軽鎖〉とアミロイドβ線維例2naoのアミノ酸配列を3件〈Chain C・D・E〉結合させた計算構造) Chain C・D・E選択 → AlphaFold3構造の求め方
●その他の参考データ
5i55の20量体(Chain A×20;黄色ブドウ球菌が分泌するアミロイドペプチドPSMα3) → Jmolトピック
&
Acetylcholinesterase: A gorge-ous enzyme(PDBe)参照;Jmolトピックスでも紹介

  
42残基のアミロイドβ線維2mxuおよび5kk3のModel 1(いずれも残基番号11-42)

  
[左]アミロイドβ2naoのModel 1(残基番号1-42 → PNAS論文
[右]アルツハイマー病患者の脳から得られたアミロイドβ線維前駆体タンパク質6shs(残基番号1-40 → Nature Communications論文


アミロイドイメージング剤18F-AV-45が結合したアミロイドβ8kf1(残基番号9-42;論文未出)とそのPDBsumデータ(18FのI/Oは通常のFで計算)


アミロイドβ線維E22G変異体8j47(残基番号12-40) → 理研プレスリリース(2024/08/30)

  
※参考データ:AlphaFold3構造[左]ドナネマブ(Donanemab)のFASTA形式アミノ酸配列〈Chain A・B;Donanemab - KEGG DRUGの重鎖・軽鎖〉と
アミロイドβ線維例2naoのアミノ酸配列を3件〈Chain C・D・E〉結合させた計算構造
[右]上記条件でのAlphaFold ServerのおけるFASTA形式アミノ酸配列データ入力と計算結果表示
AlphaFold3構造の求め方


      
左から アルツハイマー病患者の脳に蓄積するタウタンパク質フィラメント(Paired helical filament)5o3l《Chain A-J,305-379》,
空胞タウオパチー(Vacuolar tauopathy)9eroおよび同データのAlphaFold3構造;model_0)《Chain A・B,1-441;305-379を球表示》,AlphaFold3サイトでの計算結果表示(下段はFASTA形式アミノ酸配列)



前頭側頭葉変性症(FTLD)患者からのTAF15アミロイドフィラメント8ons
(残基番号7-99 → Nature論文) | Jmolトピック(FTLD関連)



C型FTLD-TDPにおけるANXA11とTDP-43のヘテロ型アミロイド線維9for
Nature論文東京都精神医学総合研究所プレスリリース


  
左から 治療薬候補PF-06840003,PF-06840003が結合したインドールアミン-2,3-ジオキシゲナーゼ1(IDO1)構造例
6pz1のChain AとそのPDBsumデータ
Science論文(2024/08/23)同論文紹介ブログ記事
→ 参考:IDO1関連Jmolトピック



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